Вдоль сосудов

Они здесь! Они внутри!!

Хадсон, успокойся! Васкез?

Возможно, Хадсон прав…

Чужие, 1986

Очень интересную статью опубликовали в этом году исследователи из Калифорнийского университета. Авторы рассказали о ранее неизвестном способе метастазирования злокачественных опухолей.

Все привыкли думать, что метастазирование – это отделение части клеток от первичного очага, приобретение этими клетками способности активно передвигаться во внеклеточном матриксе, достижение ими сосудов, а затем распространение с током крови по различным системам и органам.

Это уже давно сложившееся представление. Однако, увы, Природа наших методичек не читает, и в иные моменты продемонстрирует что-нибудь такое, от чего невольно руками разведешь: ну, вы, блин, даёте.

В предыдущей теории метастазирования был один неудобный момент, который приходилось прятать, как крошки под ковер. Дело в том, что кровь – это очень агрессивная среда, и опухолевым клеткам там крайне трудно выживать. Лишь единичные клетки, оторвавшиеся от первичной опухоли, могут пройти все этапы метастазирования, а остальные погибают на этом пути.

И, тем не менее, метастазы появляются с предсказуемой регулярностью. Раньше это списывали на результат естественной селекции наиболее приспособленных клеток, однако, оказалось, что перемещение с кровью (и лимфой) – это не единственный способ покинуть пределы первичного очага.

В течение последних 15 лет накопились данные о том, что добравшиеся до кровеносного сосуда опухолевые клетки не всегда проникают внутрь него, а могут остаться на внешней стороне – там, где расположены перициты, специальные клетки, оплетающие наружную сторону сосудов и выполняющие важные поддерживающие, регуляторные и защитные функции.

Перициты

Вот, и опухолевая клетка может также прикрепляться к внешней стороне сосуда. Это явление называет ангиотропизм. Более того, прикрепившись, опухолевая клетка может «притвориться» перицитом, чтобы избежать атаки иммунных клеток.

Авторы статьи показали в своих экспериментах, что опухолевые клетки могут не только прикрепляться к внешней стороне сосуда, но и начать двигаться по нему, как по рельсам, удалясь от первичного очага. Принимая во внимание, что сосуды пронизывают практически все тело – они так могут достичь любой удаленной точки, не вступая в плотный контакт с враждебной им кровью внутри сосуда.

Исследователи использовали модель, в которой клетки меланомы человека вводят в мозг мышам. Там формируется первичный очаг опухоли. Клетки меланомы были помечены зеленым флюоресцентным красителем, а сосуды – красным, и исследователи, в течение нескольких недель отслеживали, как опухолевые клетки покидали зону первичного очага.

Вот так клетки меланомы, расположенные на поверхности сосудов, выглядели в микроскопе –

Здесь и дальше иллюстрации из Scientific Reports, апрель 2016, Laurent A. Bentolina et al.

Эксперимент показал, что в течение 4 недель клетки меланомы активно покидали зону первичной опухоли, причем многие из них, как это было видно благодаря флюоресцентным красителям, двигались при этом вдоль существующих в этой зоне сосудов, со скоростью 71 мкм в неделю.

Благодаря очень высокому разрешению микроскопии было видно, что клетки меланомы передвигаются не внутри сосуда, а снаружи. Сначала клетки меняли свою форму, «ощупывая» поверхность сосуда вытягивающимися отростками –

А затем формировали группы (кластеры) из нескольких клеток и начинали медленно ползти вдоль сосуда, удаляясь от места инъекции. Микроскопия показала, что все клетки были расположены снаружи от флюоресцентных красителей сосудов.

Представьте себе, как изоляция электрического провода «ползет» вдоль его жилы. Во что-то в таком духе и увидели калифорнийские ученые. Отдельно авторы обратили внимание на то, что для своего перемещения клетки меланомы использовали «старые», нормальные кровеносные сосуды, в то время, как новые, опухолевые, еще не успели сформироваться.

Удивительно, но на том этапе метастазирования, за которым наблюдали исследователи, ни одна опухолевая клетка не попыталась попасть внутрь сосуда, чтобы покинуть первичный очаг с кровью. Почему так – загадка. Возможно, распространение с кровью происходит на более поздних этапах, когда первичный очаг больше и нестабильнее, а в начале клетки «выбирают» путь побезопаснее.

Помимо констатации нового пути распространения метастазов, исследователям, возможно, удалось нащупать молекулу, которая может стать потенциальной мишенью для будущих препаратов, подавляющих такой вид транспорта.

Эта мишень – молекула Serpin B2, ингибитор внеклеточного активатора плазминогена. Его роль пока не вполне понятна, но есть данные, что эта молекула защищает опухолевые клетки от иммунной системы и помогает им взаимодействовать с эндотелием сосудов. В эксперименте было очевидно, что там, где клетки меланомы прикреплялись к внешней стороне сосудов – экспрессия Serpin B2 была выше.

Так этот или нет – покажут следующие исследования, но возможно из этих наблюдений может получиться новое направление в онкотерапии. Так полагают авторы.

Надеюсь, что так и будет. Мне же все это напомнило эпизод из одного из моих любимых фильмов.